Costruito sul sito di un precedente circo e di una pista di pattinaggio, il London Palladium è stato inaugurato il giorno di Santo Stefano del 1910 e venne pubblicizzato come il miglior teatro del mondo per gli spettacoli di variet.
Agli albori della sua storia, il teatro aveva in programma due spettacoli serali più tre matinée, che includevano operette, melodrammi, farse, spettacoli di varietà e one-man-show. Il Palladium era ed è tutt'oggi uno luoghi designati per ospitare la Royal Variety Performance, la serata di gala che ogni anno vede la presenza di membri della famiglia reale britannica. Nel corso degli anni '30 e '40 la sala ha ospitato per 11 volte il gala, presenziato da un membro della famiglia reale. In anni più recenti, il teatro ha ospitato l'edizione 2013 della Royal Variety Performance.
Durante il secondo conflitto mondiale il Palladium rimase aperto, a dispetto di una mina tedesca paracadutata e rimasta inesplosa sul palcoscenico, dove era caduta penetrando attraverso il soffitto. La proprietà del teatro chiamò in soccorso la Royal Navy per disinnescare la bomba: un ben scampato pericolo!
Nel 1945 il teatro nominò Val Parnell amministratore delegato. Parnell fece uso dei suoi legami e della sua influenza per presentare sul palcoscenico grandi nomi americani come Judy Garland, Bing Crosby, Liza Minnelli, Ella Fitzgerald e Frank Sinatra.
Nel 1955, cominciò la messa in onda dello spettacolo televisivo Sunday Night at the London Palladium, direttamente dal palcoscenico alle case del Regno Unito e di oltre Atlantico. L'amatissimo spettacolo di varietà continuò ad andare in scena dal 1955 al 1967, con una breve ripresa nel 1973 e nel 1974. I presentatori abituali dello show erano Tommy Trinder, Bruce Forsyth, Jimmy Tarbuck e Jim Dale.
Nel 1968, venne rappresentato in teatro il primo vero musical, Golden Boy, con la partecipazione di Sammy Davis Jr. Ciò aprì la strada a un lungo avvenire di musical. Tuttavia, fu solo quando il Really Useful Group di Andrew Lloyd Webber rilevò il teatro, nel 2000, che i musical divennero l'elemento principale della programmazione.
Tra i musical risalenti al primo decennio del periodo Really Useful Group, The King and I (2000) e Chitty Chitty Bang Bang (2002), in cui appare un'automobile volante di dimensioni reali. Scrooge The Musical divenne un classico spettacolo natalizio, con le edizioni del 2005, 2006 e 2012. Un revival di The Sound of Music aprì la stagione 2006, dopo uno spettacolo televisivo molto pubblicizzato, How to Solve a Problem Like Maria, per il quale fu il pubblico a votare il volto femminile che avrebbe dovuto recitare l'iconico ruolo di Maria nello spettacolo. Mentre la versione musicale teatrale del film di culto Sister Act arrivò sulle scene a inizio 2009.
Il revival di The Wizard of Oz (Il mago di Oz), di Andrew Lloyd Webber, ha aperto la stagione 2011, dopo una ricerca televisiva effettuata a livello nazionale per il ruolo principale di Dorothy Gale nello spettacolo The Rainbow. A questo ha fatto seguito, nel 2013, la prima assoluta nel West End del revival del musical A Chorus Line, grande successo di Broadway. Pur amato dalla critica, lo spettacolo ha chiuso dopo soli sei mesi.
Lo spettacolo attualmente in programmazione è Cats, il famoso musical di Andrew Lloyd Webber.