Auf dem Gelände eines Circus und einer Eisbahn aus dem 19. Jahrhundert erbaut, eröffnete das London Palladium am Boxing Day 1910 und wurde der Öffentlichkeit als das beste Theater für Varieté-Vorführungen vorgestellt.
In den ersten Jahren waren alle vierzehn Tage gemischte Vorstellungen angesetzt, plus drei Matinees mit einer Mischung aus Operette, Melodrama, Farce, Varieté und Solo-Künstlern. Das Palladium war und ist immer noch ein Aufführungsort für die Royal Variety Performance. In den 1930er und 1940er Jahren fand diese Show 11 Mal statt, unter den Zuschauern befand sich jedes Mal ein Mitglied der königlichen Familie. In den letzten Jahren fand im Palladium die Royal Variety Performance 2013 statt.
Während des Zweiten Weltkriegs blieb das Palladium geöffnet, obwohl eine Fallschirmbombe oberhalb der Bühne stecken blieb, die zuvor durch das Dach gefallen war. Die Bombe war nicht explodiert. Das Management des Theaters rief die Royal Navy zu Hilfe, um die Bombe loszuwerden. Das war haarscharf!
1945 wurde Val Parnell zum Managing Director ernannt. Parnell nutzte seine Beziehungen und seinen Einfluss, um große amerikanische Namen auf die Bühne des Palladiums zu holen, darunter Judy Garland, Bing Crosby, Liza Minnelli, Ella Fitzgerald und Frank Sinatra.
1955 wurde die Fernsehsendung Sunday Night at the London Palladium zum ersten Mal live gesendet, Bürger des Vereinigten Königreich und über den Atlantik konnten zusehen. Die beliebte Varieté-Show lief von 1955 bis 1967 und wurde 1973 und 74 wieder aufgenommen. Die Moderatoren waren regelmäßig Tommy Trinder, Bruce Forsyth, Jimmy Tarbuck und Jim Dale.
1968 wurde das erste vollständige Musical namens Golden Boy mit Sammy Davis Jr. hier aufgeführt. Dies ebnete den Weg für die vielen zukünftigen Musicals. Erst als Andrew Lloyd Webbers Really Useful Group das Theater im Jahr 2000 übernahm, standen hier regelmäßig Musicals auf dem Spielplan.
Musicals im ersten Jahrzehnt der Epoche unter Really Useful waren The King and I in 2000 und Chitty Chitty Bang Bang in 2002, in dem auch ein lebensgroßes fliegendes Auto verwendet wurde. Scrooge the Musical wurde ein regelmäßiger Kandidat auf der Bühne zu Weihnachten mit Produktionen in 2005, 2006 und 2012. Eine Wiederaufnahme von The Sound of Music begann 2006 nach einer viel beworbenen Fernsehsendung namens How to Solve A Problem Like Maria, in der die Öffentlichkeit abstimmen konnte, wer die Rolle der Maria in dieser Produktion spielen sollte. Die Musical-Version des Kultfilms Sister Act begann im frühen 2009.
Die Wiederaufnahme von Andrew Lloyd Webbers The Wizard of Oz begann 2011, nachdem eine landesweite Suche durch eine TV-Sendung namens Over the Rainbow für die Hauptrolle der Dorothy Gale stattfand. Darauf folgte 2013 das erste West End Revival des Broadway Hitmusical A Chorus Line. Obwohl sie von Kritikern gelobt wurde, endete die Show bereits nach sechs Monaten.
Die aktuelle Show ist das berühmte Musical Cats von Andrew Lloyd Webber.